Ingenieria inversa a gran escala de la circuitería regulatoria

(Existen posiciones disponibles para tesis doctorales y de licenciatura en este proyecto)

La regulación de la expresión genética es el proceso responsable de controlar que genes son encendidos (expresados) o no en respuesta a estímulos ambientales específicos. Una interacción regulatoria involucra un elemento regulatorio, tal como una proteína o un ARN, el cual interfiere con la maquinaria de expresión de genes (la maquinaria molecular responsable de ensamblar un producto génico a partir de la información codificada en el ADN) para encender o apagar la expresión de un gen específico.

La regulación de la expresión genética fue estudiada por primera vez por Jacob y Monod en un artículo seminal publicado en 1961, y ello ganaron el Premio Nobel 1965 en Fisiología o Medicina “por sus descubrimientos concernientes al control genético de la síntesis de enzimas y virus.” Desde entonces, hemos aprendido que el procesamiento de estímulos en ambientes complejos requiere una intrincada red de interacciones regulatorias cuyas interconexiones han sido moldeadas por la evolución a través de millones de años. A pesar de todo el progreso en el estudio de la regulación genética, los principios gobernando la estructura y evolución de las redes regulatorias aún no están completamente comprendidos.

Abasy Atlas (una base de datos desarrollada activamente por nuestro laboratorio) contiene la colección más extensa de redes regulatorias bacterianas teniendo calidad suficiente para permitir análisis a nivel de sistemas. Una lección aprendida de la construcción de Abasy Atlas es la pobre diversidad de bacterias para las cuales es posible tener una reconstrucción de su red regulatoria experimentalmente soportada y de alta calidad: sólo nueve especies de las cuales el 71% tienen una baja cobertura genómica (<20%). Definimos la cobertura genómica de la reconstrucción de una red regulatoria como la fracción del genoma que contiene la red, y es la mejor medida de completez de una red regulatoria disponible dado que no existen estimaciones del número total de interacciones regulatorias.

La pobre diversidad de bacterias in Abasy Atlas es un paso limitante para el desarrollo de una biología de sistemas comparativa a gran escala y para el estudio del paisaje organizacional de las redes de regulación. Para incrementar la utilidad de Abasy Atlas es necesario expandir su diversidad de organismos, incrementar su completez y cartografiar los sistemas que componen estas nuevas redes. Para lograr esto, emplearemos una combinación de estrategias que incluyen: 1) Actualización de redes regulatorias de bacterias ya incluidas en Abasy. 2) Curación de nuevos conjuntos de datos regulatorios de la literatura. 3) Extracción de predicciones de interacciones regulatorias provenientes de bases de datos especializadas. 4) Inferencia de novo a gran escala de interacciones regulatorias empleando datos de expresión génica y secuencias de ADN.

Inspirados por los resultados obtenidos por los retos DREAM, nos proponemos aplicar una filosofía de “sabiduría de las multitudes”. Para lograr esto, revisaremos la literatura para evaluar la predictibilidad y usabilidad de los métodos para predecir interacciones regulatorias de datos de expresión génica, permitiéndonos identificar los mejores métodos. Mediante integrar las predicciones de los mejores métodos con predicciones de métodos basados en footprinting filogenéticos y otros basados en secuencias de ADN obtendremos un conjunto de predicciones de alta confiabilidad.

La inferencia a gran escala de redes regulatorias nos brindará la oportunidad de proponer por vez primera reconstrucciones para organismos que no cuentan con ninguna. Una vez que el desarrollo del método de inferencia se encuentre en una etapa madura, planeamos construir un servicio web que ponga a disposición de la comunidad científica internacional nuestro enfoque de inferencia de redes regulatorias basado en consenso para facilitar el descubrimiento de nuevas redes.

• Zorro-Aranda, A., Escorcia-Rodríguez, J.M., González-Kise, J.K., Freyre-González, J.A.* Curation, inference, and assessment of a globally reconstructed gene regulatory network for Streptomyces coelicolor. Scientific reports 12(1):2840 (2022) doi:10.1038/s41598-022-06658-x